Rischio cardiovascolare nelle malattie reumatiche autoimmuni 

Le malattie reumatiche sono frequentemente associate a interessamento cardiaco con un’alta prevalenza di eventi coronarici...

...che spesso si verificano in pazienti più giovani che nella popolazione normale. In particolare, i pazienti con artrite reumatoide (AR) e lupus eritematoso sistemico (LES) hanno la tendenza a sviluppare un’aterosclerosi precoce e aggressiva. Evidenze crescenti suggeriscono che la risposta infiammatoria sistemica, caratteristica delle malattie infiammatorie croniche, spesso a patogenesi autoimmune, svolge un ruolo centrale nello sviluppo di questa aterosclerosi accelerata attraverso l’accentuazione e l’interazione con ben stabiliti e nuovi fattori di rischio cardiovascolare.

Un ampio numero di studi clinici ha mostrato che sia l’AR sia il LES si associano a un aumento della mortalità. L’AR si associa a una diminuzione di 10-15 anni della spettanza di vita nei confronti della popolazione generale, in particolare nelle forme gravi della malattia. Circa la metà di tutte le morti nei pazienti con AR sono riconducibili a cause cardiovascolari, soprattutto a infarto miocardio acuto e scompenso cardiaco, ma anche ad aterosclerosi periferica e carotidea in particolare. La principale causa di morte non è rappresentata dalle complicazioni della malattia reumatica bensì dalla cardiopatia ischemica. Analogamente, le donne con LES di età inferiore ai 45 anni hanno un significativo aumento del rischio di aterosclerosi coronarica. Donne con LES di età compresa tra 35 e 44 anni hanno un rischio di infarto miocardico acuto 50 volte maggiore di quanto atteso nella popolazione generale. Allo stesso modo è stato riportato che le donne con LES di età compresa tra 18 e 44 anni hanno una probabilità doppia di essere ricoverate per infarto miocardico acuto rispetto alle donne sane della stessa età. Questo aumento del rischio decresce sostanzialmente e in modo paradossale con l’avanzare degli anni. E’ quindi chiaro che le giovani donne con LES, che – se dovessimo considerare i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare – dovrebbero essere protette dalla cardiopatia ischemica, sono paradossalmente a rischio relativo più elevato.

L’aumentata prevalenza di malattie coronariche e l’aumentata mortalità cardiovascolare nei pazienti con malattie reumatiche autoimmuni non possono essere spiegate solo dai tradizionali fattori di rischio per l’aterosclerosi. Questo aumentato rischio, legato all’aterosclerosi precoce, è strettamente correlato al processo infiammatorio cronico e alla disregolazione autoimmune. La risposta infiammatoria cronica può promuovere lo sviluppo dell’aterosclerosi accelerata. Le citochine proinfiammatorie, in particolare il Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α), sono responsabili di alterazioni proaterogene che comprendono la disfunzione endoteliale, l’insulino-resistenza, una dislipidemia caratteristica e un effetto protrombotico. L’endotelio vascolare gioca un ruolo importante nel tono vascolare, nell’attività piastrinica e nei processi trombotici. In condizioni fisiologiche, l’endotelio rende possibile il mantenimento di un equilibrio antitrombotico e anticoagulante. Dopo lo stimolo infiammatorio, così come per effetto dei fattori di rischio cardiovascolare, l’endotelio perde queste proprietà, passando a uno stato protrombotico e proinfiammatorio. Le cellule endoteliali esprimono così sulla loro superficie citochine come l’interleuchina-1 (IL-1), chemochine, molecole di adesione, fattori di crescita cellulare, inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) e fattore di Von Willebrand, tutte modificazioni caratteristiche dell’inizio e dello sviluppo della placca aterosclerotica.

Nelle malattie reumatiche autoimmuni l’endotelio è bersaglio di citochine, autoanticorpi e immunocomplessi che possono indurre un danno o attivazione endoteliale che dà inizio al processo aterosclerotico e lo facilita. In corso di AR, come dimostrano l’aumento dei marcatori infiammatori e la presenza di manifestazioni extra-articolari, si verifica un processo infiammatorio sistemico. Possono essere rilasciate in circolo citochine pro-infiammatorie – come TNF-α, IL-1 e IL-6 – prodotte a livello del tessuto sinoviale. Queste citochine circolanti hanno la capacità di alterare la funzione di organi a distanza come il tessuto adiposo, il tessuto muscolare scheletrico, il fegato e l’endotelio, dando origine a uno spettro di alterazioni pro-aterogene che comprendono la disfunzione endoteliale, una condizione di insulino resistenza, una caratteristica dislipidemia e effetti protrombotici. Nei pazienti con AR è stata dimostrata una condizione di iperinsulinemia e resistenza all’insulina con una conseguente ridotta tolleranza ai carboidrati che si correla con la gravità del processo infiammatorio. E’ stato inoltre documentato un rapido e paradossale miglioramento della sensibilità all’insulina durante il trattamento steroideo. Dal momento che il trattamento steroideo peggiora la sensibilità all’insulina e favorisce una ridotta tolleranza ai carboidrati nei soggetti sani, il miglioramento indotto nei pazienti con AR, sembra essere strettamente collegato al miglioramento del processo infiammatorio. Alcune citochine, come il TNF-α, possono impedire direttamente la captazione del glucosio da parte del tessuto muscolare scheletrico. Inoltre nei pazienti con AR non in trattamento e con malattia attiva è stato riscontrato un assetto lipidico proaterogeno. Elevati livelli di colesterolo LDL e bassi livelli di HDL sono, come noto, fattori di rischio per l’aterosclerosi. Inoltre le LDL piccole e dense hanno un potenziale aterogeno più elevato, così come la lipoproteina(a) [lp(a)]. E nei pazienti con AR si riscontrano bassi livelli di HDL, mentre i livelli di lp(a) sono significativamente più alti che nei controlli.

Anche elevati livelli sierici di omocisteina possono essere considerati fattore di rischio per le malattie cardiovascolari nei pazienti con AR, così come nei pazienti con LES. L’omocisteina può indurre un danno endoteliale ed è dimostrata un’associazione tra aumentati livelli di omocisteina e aumentato rischio di cardiopatia ischemica, ictus cerebrale e aterosclerosi carotidea. L’omocisteina ha un’azione tossica diretta sulle cellule endoteliali, aumenta l’ossidazione delle LDL e ha un effetto protrombotico. Aumentati livelli di omocisteina sono stati dimostrati nei pazienti con AR. Il metotrexate – uno dei farmaci più utilizzati e più efficace nel trattamento dei pazienti con AR – riduce i livelli plasmatici ed eritrocitari di folati, con conseguente aumento dei livelli di omocisteina per la riduzione dell’attività della metilen-tetraidrofolato reduttasi. A questo riguardo, durante il trattamento con metotrexate si consiglia sempre l’integrazione alimentare con acido folico, dal momento che tale pratica previene la tossicità da metotrexate e l’iperomocisteinemia. Nel LES l’iperomocisteinemia si associa inoltre con aumentata incidenza di trombosi arteriose.

Le considerazioni finora espresse hanno importanti risvolti terapeutici. Una soppressione efficace della risposta infiammatoria in stretta relazione con un controllo efficace e persistente delle malattie reumatiche a genesi autoimmune potrebbe ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche preliminari di numerosi studi sembrano confermare questa possibilità. Per esempio, è stato dimostrato che trattando con metotrexate i pazienti con AR si riduce la mortalità del 60 per cento, riducendo principalmente la mortalità cardiovascolare. La mortalità non-cardiovascolare non viene significativamente modificata.

La recente introduzione dei farmaci antagonisti del TNF-α nel trattamento dell’AR ha permesso di ottenere importanti informazioni sul possibile ruolo della terapia anti TNF-α nel ridurre il rischio cardiovascolare. Il ruolo svolto degli antagonisti del TNF-α sugli eventi cardiovascolari che colpiscono i pazienti con AR è complesso. Gli anti TNF-α da una parte riducono il processo infiammatorio sistemico e il rischio di formazione di placche, ma dall’altra favoriscono lo scompenso cardiaco. Il trattamento con antagonisti del TNF-α dei pazienti con AR riduce l’attività di malattia e migliora significativamente la disfunzione endoteliale. I farmaci anti TNF-α hanno dimostrato di migliorare anche altri fattori di rischio per l’aterosclerosi, tra cui la riduzione dell’insulino-resistenza e l’aumento delle HDL. Sono comunque necessari studi prospettici a lungo termine per valutare l’efficacia di questi farmaci nel ridurre le complicazioni cardiovascolari nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Bibliografia

  1. Van Doomum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis : an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002; 45: 862-73
  2. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-63
  3. Roman M, Shanker B, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, Crow MK, Schwartz E, Paget SA, Devereux RB, Salmon JE. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349: 2399-406
  4. Asanuma Y, Oeser A, Shintani A.K, Turner E, Olsen N, Fazio S, Linton MF, Raggi P, Stein M. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349: 2407-15
  5. Hahn BH. Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis. N Engl J Med 2003; 349: 2379-80
  6. Schattner A. The cardiovascular burden of lupus. Arch Intern Med 2003; 163: 1507-10
Parole chiave: sistema immunitario, autoimmunità, fattori di rischio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, TNF-alfa, aterosclerosi, infiammazione.

Massimiliano Limonta
Specialista in Reumatologia
Dottore di Ricerca in Reumatologia sperimentale
Responsabile Unità dipartimentale di Reumatologia
Ospedali riuniti di Bergamo

© 2006 - 2019 - Fondazione italiana per il cuore - note sull'utilizzo di questo sito
p.iva 10397020156 - cod. fisc. 97094200157

Realizzato grazie a un educational grant di

Fondazione Lorenzini